Veelbelovende resultaten uit fase 1 studie van een therapie die celdodende geneesmiddelen combineert

Een nieuwe studie van de Universiteit van Michigan van de afdeling Neurochirurgie en Rogel Cancer Center, gepubliceerd in de uitgave van september 2023 van het toonaangevende (online) tijdschrift The Lancet Oncology  toont veelbelovende vroege resultaten van een therapie die celdodende en “immuunstimulerende” geneesmiddelen combineert, veilig en effectief is bij het verlengen van de overleving voor patiënten met gliomen, een zeer agressieve vorm van hersenkanker.

Het betreft een fase 1 studie, de eerste in de menselijke studie de eerste in de menselijke studie waarbij het gaat om vragen als: Hoe moet een nieuw medicijn worden toegediend (via de mond, injecties in het bloed, of injecties onder de huid)?

Rogel-onderzoekers Pedro Lowenstein M.D., Ph.D., Ph.D., en Maria Castro, hoofdauteurs van de studie, ontwikkelden en bestudeerden eerder de adenovirale (Adenovirus is een veel voorkomende verwekker van koorts en luchtweginfecties bij kinderen en verantwoordelijk voor 5-10% van alle koortsende ziekten bij kinderen) gentherapieën op maat in hun laboratorium. Gezien de slechte prognose van gliomen en de beperkte respons op behandelingen zoals chemotherapie en bestraling, keek het team naar het gebruik van het eiwit Flt3L om immuuncellen te werven, meestal zijn deze afwezig in de hersenen. Deze immuuncellen zijn nodig om een effectievere kanker immuunrespons te starten.

“Dat we in staat zijn om een nieuwe therapie van een onderzoeksgedachte/-idee naar de praktijk te vertalen in een dergelijke gestroomlijnde manier is opwindend en vertegenwoordigt een krachttoer in translationele geneeskunde”, waarbij veelbelovende ontdekkingen in het laboratorium worden omgezet in klinische toepassingen, zegt Oren Sagher, M.D., hoogleraar neurochirurgie bij U-M en auteur van deze studie.

De studie richtte zich op twee soorten genetische therapieën in hoogwaardige gliomen. De eerste was een combinatie van HSV-1-TK, een eiwit en een geneesmiddel voor de behandeling van virale infecties zoals koortsblaasjes en waterpokken (Valtrex). HSV-1-TK verandert Valtrex in een cytotoxische verbinding (een toxische werking op cellen), wat tot celdood, die actief kankercellen verdeelt, leidt. De tweede was Flt3L, een eiwit dat essentiële immuuncellen naar de hersenen rekruteert.

Bij combinatie vertoonden deze therapieën opwindende vroege resultaten, waaronder een betere overleving. Van de 18 patiënten die deelnamen aan de studie, overleefden zes meer dan twee jaar, drie overleefden meer dan drie jaar en één patiënt, die nog in leven is op het moment van publicatie, overleefde tot vijf jaar. Met de huidige standaardzorg, is de levensverwachting voor patiënt met een dergelijke tumor van iets meer dan 14 maanden. Verder bleek uit de studie dat deze behandeling niet giftig was voor de patiënten, wat suggereert dat de hoogste dosis die in deze studie werd gebruikt, in toekomstige onderzoeken kon worden gebruikt.

Hoewel de adenoviale gentherapievectoren tot een maand lang actief zouden zijn, ontdekten het werk van drie onderzoekers – Maria Luisa Varela, Ph.D., Mohammad Faisal Syed, Ph.D. en Molly West, Ph.D. – dat de activiteit van de adenoviral vector die de HSV1-TK uitdrukte gedurende maximaal 17 maanden actief was. Deze ontdekking verandert de verwachtingen van adenoofvirale gentherapie in de hersenen en verlengt de potentiële tijd waarin de combinatie HSV1-TK en Valtrex kunnen worden gebruikt om het terugkeren van de tumor te bestrijden.

“Dit is ontstaan uit een theoretisch idee op basis van evolutionaire hypothesen en werd voor het eerst getest in experimentele modellen van de ziekte,” zei Lowenstein, Richard C. Schneider Collegiate hoogleraar neurochirurgie aan de U-M. “Eindelijk zijn we na vele jaren verheugd om de resultaten te melden van het testen van deze aanpak bij menselijke patiënten, met resultaten die zullen leiden tot betere behandelingen voor deze groep hersentumorpatiënten,” zei Maria Castro, Ph.D., Rogel-lid en hoogleraar neurochirurgie bij U-M.

Hoewel er meer werk nodig is voordat dit echt naar de kliniek wordt gebracht, suggereert de betekenis van langdurige expressie van HSV1-TK de implementatie om de behandeling te verbeteren. De resultaten van deze studie ondersteunen het ontwerp van toekomstige klinische fase 1b/2 klinische proeven.