Uniek overzicht van de vooruitgang in lokale therapieën voor glioblastoma!
Geschreven door: Thomas S. van Solinge, Lisa Nieland, E. Antonio Chiocca and Marike L. D. Broekman
Dit artikel is vertaald, gemodereerd en samengevat door Stichting Sterk en Positief in poging het originele Engelstalige artikel weer te geven in begrijpend Nederlands voor onze achterban. Zeer de moeite waar om te lezen! Onderaan deze pagina vindt u een link naar het volledige originele Engelstalige artikel.
Ondanks vooruitgang in neurochirurgie, chemotherapie en radiotherapie blijft glioblastoom een van de meest lastige kankers om te bestrijden en komt de tumor onvermijdelijk terug. Meestal keert deze hersentumor terug op in of nabij de resectieholte, vaak in het gebied waar de bestraling heeft plaatsgevonden.
Veel nieuwe therapieën zijn gericht op het bestrijden van deze lokale recidieven (teruggekeerde tumoren) door behandelingen in of nabij de tumor toe te passen. In dit overzicht bespreken we de laatste ontwikkelingen in lokale therapie voor glioblastoom, met de nadruk op recente pre-klinische en klinische studies. In dit artikel bespreken we nieuwe operatieve technieken, behandelingen van de operatieholte zelf, injecties direct in de tumor, en nieuwe ontwikkelingen op het gebied van ‘convection enhanced delivery’ (CED, toediening onder positieve druk) en intra-arteriële behandelingen.
Glioblastoom blijft een van de meest dodelijke neurologische maligniteiten, ondanks tientallen jaren van niet aflatende inspanningen door de onderzoeks- en medische gemeenschap om deze ziekte te bestrijden.
Voordat het Stupp protocol werd geïntroduceerd, was de mediane overleving ongeveer 12 maanden, wat sindsdien toegenomen is tot 16 maanden als gevolg van diverse verbeteringen in de behandeling, waaronder optimalisatie van het Stupp protocol, en vooruitgang in beeldvorming en radiotherapie.
Hoewel deze verbeteringen bemoedigend zijn, zijn de lange termijn vooruitzichten voor patiënten met glioblastoma onverminderd slecht. Het ontbreken van nieuwe behandelingen voor glioblastoma kan niet worden toegeschreven aan gebrek aan inspanningen: momenteel zijn 1.593 studies geregistreerd onder “glioblastoma” op ClinicalTrials.gov.
De weerstand van glioblastoom tegen behandeling is algemeen bekend en kan worden verklaard door verschillende kenmerken van de tumor. Glioblastoma is notoir heterogeen, met een overvloed aan tumor mechanismes, zelfs binnen dezelfde tumormassa, waardoor de mogelijkheden voor therapieën gericht op een of enkele mechanismes beperkt zijn.
Het vinden van een geneesmiddel voor glioblastoom blijft momenteel ver weg en in plaats daarvan zijn de inspanningen gericht op het vertragen van terugkeer van de tumor (recidief). Ongeveer 80% van de recidieven van glioblastomen ontstaan in of aan de rand van het bestralingsveld. Dit lokale recidief wordt in verband gebracht met een aanzienlijk kortere progressie-vrije overleving. Bovendien is de omvang van de resectie (wegsnijden) een cruciale uitkomstvariabele: patiënten met totale resecties hebben een aanzienlijk langere OS (Overall Survival) dan patiënten met sub-totale resecties. Sommige centra hebben verdere verbetering van de OS nadat ze meer weefsel hebben verwijderd dan de tumor op de MRI laat zien maar er is meer bewijs nodig om deze beweringen te staven.
In dit overzicht bespreken we de huidige en toekomstige lokale therapieën voor glioblastoom, ons richtend op de behandeling van de tumorholte en andere directe benaderingen van de tumor.
We belichten belangrijke studies om een overzicht te geven van lokale therapieën die zijn – of momenteel worden onderzocht bij patiënten met glioblastoom.
Belangrijke punten:
- Glioblastoom komt bijna altijd voor in of nabij de resectieholte, binnen het bestralingsveld.
- Lokale therapie biedt een unieke kans om hoge doses therapeutica toe te dienen aan het gebied met de hoogste concentratie glioblastoma cellen, met beperkte systemische bijwerkingen.
- Veel fase I en II studies die experimenteren met verschillende vormen van lokale therapie zijn – en worden momenteel – uitgevoerd bij glioblastoma, waarbij een groot potentie laat zien voor het verbeteren van progressievrije en totale overleving.
- Grote gerandomiseerde fase III-trials die lokale therapieën vergelijken met de standaardbehandeling worden gehinderd door hoge kosten, arbeidsintensiviteit en uitdagingen bij het werven van patiënten.
- Nauwe samenwerking tussen clinici, onderzoekers, bedrijven en overheidsinstellingen
is nodig om de overgang van laboratorium- naar fase I en II-studies naar grootschalige gerandomiseerde studies.
Intra-operatieve behandelingsmodaliteiten
In de loop der jaren zijn vele hulpmiddelen geïntroduceerd om de chirurg te helpen bij de resectie van hersentumoren. Uitvindingen zoals chirurgische microscopen, ontwikkelingen in beeldvorming, fluorescentie geleide chirurgie en neuronavigatie worden op grote schaal gebruikt in de neurochirurgie en vallen buiten het bestek van dit overzicht. In dit hoofdstuk bespreken we nieuwe intra-operatieve behandelingen die bijdragen aan de directe vernietiging van kwaadaardig weefsel tijdens de operatie, die de bloed-hersen barrière kunnen verstoren of de immuunrespons kunnen versterken na de operatie.
Gelokaliseerde thermische therapie
Thermische therapie is gebaseerd op het vermogen van hitte om celdood te induceren in de hersenen. Zowel in vitro (laboratorium in proefbuisjes) als dierstudies hebben aangetoond dat glioomcellen bijzonder kwetsbaar zijn voor warmte, een effect dat bij patiënten waarschijnlijk wordt versterkt door de relatief kwetsbare bloedvaten en de zuurstof arme omgeving van glioblastomen. Naast directe celdood, kan hyperthermie glioomcellen gevoelig maken voor bestraling en chemotherapie. Momenteel zijn er drie methoden in verschillende stadia van goedkeuring voor lokale behandeling van glioblastoom:
- laser interstitiële thermische therapie (LITT),
- magnetische hyperthermie
- focusted ultrageluid (FUS)
Laser interstitiële thermische therapie.
Bij LITT wordt een optische kabel in de tumor ingebracht via een boorgat. Het weefsel wordt verwarmd met een laser, afhankelijk van het systeem, tot 42,5-45,5°C gedurende enkele minuten. MRI-thermometrie wordt gebruikt om de temperatuur in de laesie in real time te controleren. Deze constante bewaking is essentieel, aangezien de optische eigenschappen van weefsel erg variëren, vooral in tumoren.
LITT is in ontwikkeling sinds begin jaren ‘90, en studies hebben de veiligheid en effectiviteit voor de behandeling van glioblastoom onderzocht. Hoewel de veiligheid en doelgerichtheid zijn verbeterd met de introductie van intra-operatieve MRI-thermometrie, zijn gerandomiseerde klinische onderzoek naar LITT voor glioblastoom niet uitgevoerd.
Een retrospectieve (terugkijkend) analyse vergeleek 24 patiënten behandeld met LITT voor primair glioblastoom met een controlecohort, gematched voor geslacht, leeftijd, tumorgrootte en locatie, die een biopsie hadden ondergaan. Er werden geen verschillen in PFS (Progession Free Survival) of OS (Overall Survival) waargenomen, maar vier van de 24 met LITT behandelde patiënten ontwikkelde een permanente verslechtering van hun neurologische symptomen. Ook bij 54 patiënten die werden behandeld met LITT voor primair of terugkerend glioblastoom, ontwikkelde 15,5% ernstige bijwerkingen, zoals hersenoedeem, epilepsie en hydrocefalie, waarbij twee patiënten binnen 30 dagen na de operatie overleden. De overleving verbeterde niet. Het afwegen van de effectiviteit van de behandeling tegen de bijwerkingen is een uitdaging bij LITT.
Momenteel kan LITT ten goede komen aan patiënten met tumoren die niet te opereren zijn vanwege door locatie of slechte functionele status, en kan het ook economische voordelen hebben bij geselecteerde patiënten groepen. Er zijn echter goed opgezette studies nodig om de daadwerkelijke effectiviteit van LITT te beoordelen, eventueel in combinatie met andere behandelingen. Er zijn verschillende studies aan de gang of onlangs afgerond die LITT bestuderen in combinatie met anti-PD1-therapie.
Magnetische hyperthermie.
Magnetische hyperthermie is een techniek waarbij warmte wordt opgewekt door stimulatie van magnetische nano-deeltjes in de tumor of resectieholte te stimuleren met een extern wisselend magnetisch veld. Herhaalde cycli van thermotherapie kunnen worden toegediend zonder aanvullende chirurgie, en de behandeling kan synergistisch werken met radiotherapie of chemotherapie. Een prospectief fase II studie onderzocht de haalbaarheid van magnetische hyperthermie bij 59 patiënten met een recidief glioblastoom.
Nanodeeltjes van ijzeroxide werden in de tumor geïnjecteerd met behulp van een stereotactisch frame, en zes half-wekelijkse thermotherapiesessies van 1 uur werden gecombineerd met stereotactische radiotherapie tot een totaal van 30Gy. Er werden mogelijke verbeteringen in de overleving gevonden, hoewel sommige patiënten bijwerkingen ondervonden, zoals epileptische aanvallen tijdens de behandeling of verergering van motorische stoornissen na de behandeling.
Een alternatieve aanpak is het bekleden van de resectieholte met superparamagnetische nanodeeltjes van ijzeroxide na resectie. In een fase I-studie bij zes patiënten met een recidief glioblastoom werd een pasta met deze deeltjes toegediend in de resectieholte na verwijdering van de tumor. De deelnemers kregen ook 60 Gy stereotactische radiotherapie. Er werden geen noemenswaardige effecten tijdens en direct na zes behandelingsronden waargenomen, maar 2 tot 5 maanden later hadden alle patiënten een tumorflare reactie met prominent oedeem ontwikkeld rond de nanodeeltjes.
Als gevolg daarvan hadden alle patiënten hoge dosis corticosteroïden nodig, en vier van de zes ondergingen een herhaalde craniotomie om de deeltjes te verwijderen. Chirurgie verlichtte de acute symptomen, maar de meeste patiënten hadden langdurige corticosteroïden nodig om het oedeem volledig te onderdrukken.
Net als LITT staat magnetische hyperthermie nog in de kinderschoenen. Bijwerkingen komen vaak voor, kunnen ernstig zijn en worden slecht begrepen, en de werkzaamheid is nog niet overtuigend aangetoond.
Momenteel moeten de mechanismen en optimale behandelingsstrategieën nog verder worden opgehelderd. Momenteel wordt een nieuwe fase I-studie ontwikkeld om de optimale temperatuur (45 °C,50 °C of 55 °C) vast te stellen voor behandeling van de resectiehlte bij terugkerend glioblastoom.
Focused Ultra Sound (FUS):
FUS is snel in opkomst als een nieuw instrument voor de behandeling van een breed scala van neurologische ziekten. In het geval van glioblastoma richten de inspanningen zich voornamelijk op het gebruik van FUS om tijdelijk de BBB (Blood Brain Barrière) te verstoren, waardoor de afgifte van chemotherapieën kan worden verbeterd die normaal slecht door de BBB voorbij komen.
FUS kan ook worden gebruikt voor thermoablatie en is door de FDA goedgekeurd voor thalamotomieën bij patiënten met essentiële tremor. Tot op heden is slechts één experimentele studie gepubliceerd met betrekking tot glioblastoom in 1991. Deze studie evalueerde het gebruik en de optimale instellingen van een enkel element transducer, die werd geplaatst binnen de tumor via een craniotomie, bij 15 patiënten met glioblastoom.
De in deze studie gebruikte methoden zijn al lang verouderd, en de studie biedt beperkt klinisch inzicht voor de moderne behandeling van glioblastoom.
Echter, moderne ontwikkelingen in FUS technieken, waaronder enorm verbeterde flexibiliteit en precisie, kunnen nieuwe mogelijkheden voor de behandeling van glioblastoom aan het licht brengen. Lopende studies evalueren of BBB-verstoring met FUS de effecten van systemische chemotherapie kan verbeteren. Eén studie beoogt FUS te combineren met sensibilisatie door 5-aminolevulinezuur (5-ALA; NCT04845919), en een andere onderzoekt mogelijke synergie met radiotherapie (NCT04988750).
Fotodynamische therapie:
Fotodynamische therapie (PDT) maakt gebruik van foto sensibiliserende middelen, die na activering door licht van een bepaalde golflengte, reactieve zuurstofsoorten (ROS) genereren. ROS reageren met DNA, eiwitten, lipiden en andere macromoleculen om vele cellulaire processen te verstoren, waaronder uitgebreide DNA-schade, wat leidt tot apoptose van de cel. Bovendien beschadigt PDT vasculaire endotheelcellen, wat leidt tot plaatselijke trombose, vaatvernauwing en, uiteindelijk, vernietiging van de microvasculatuur.
Samen brengen deze effecten ook een sterke anti-glioma immuunrespons, zoals aangetoond in muismodellen. Twee fotosensibiliserende middelen zijn voornamelijk bestudeerd bij glioblastoom: Photofrin, dat door de FDA is goedgekeurd voor de behandeling van glioblastoom en 5-ALA, dat is goedgekeurd voor de visualisatie van glioblastoomcellen tijdens de operatie. Er is één fase III-studie gepubliceerd met Photofrin voor de behandeling van glioblastoom.
Patiënten die vijf dagelijkse sessies PDT kregen via een geïmplanteerde laser in de resectieholte, vertoonden een betere overleving dan patiënten die geen PDT kregen. Een belangrijke verstorende variabele is dat de die deze therapie kregen ook fluorescentie-geleide resectie ondergingen, wat op zichzelf al de overleving verbeterd. Slechts 15% van de patiënten in beide groepen kreeg temozolomide, waardoor de generaliseerbaarheid van de bevindingen beperkt is.
Lokale toediening van chemotherapie:
CED (Convection-enhanced delivery) is eerder een veelbelovende methode dan een therapie op zichzelf.
Stoffen die rechtstreeks in het hersenparenchym of tumorweefsel worden geïnjecteerd verspreiden zich gewoonlijk slecht. Het kan bijvoorbeeld tot 3 dagen duren voordat een geinjecteerde immunoglobuline (antistoffen) zich meer dan 1mm vanaf de injectie plaats verspreid heeft. CED creëert een positieve druk gradiënt en kan langere tijd op dezelfde plek blijven om diffusie door het brein te stimuleren.
Deze aanpak verbetert de ruimtelijke verspreiding, waarbij lagere concentraties van stoffen nodig zijn om een vergelijkbaar gebied te behandelen. Hoewel CED van chemotherapie succesvol is gebleken in het laboratorium, blijft vertaling naar de kliniek moeilijk en er zijn verschillende uitdagingen die moeten worden aangepakt om het gebruik van CED te verbeteren bij patiënten. Nauwkeurige plaatsing van katheter in het brein is een uitdaging, en in één groot onderzoek (de PRECISE trial, die hieronder in detail wordt besproken) werd vastgesteld dat minder dan 70% van de katheter werden geplaatst op de geplande plek in het brein.
Post hoc analyse suggereerde dat correcte katheterplaatsing zorgde voor een toename van de overleving. Hoewel de neurochirurgen in deze studie werden opgeleid en een stuurgroep commissie toezicht hield op de katheterplaatsing, bleef de leercurve steil. CED-proeven zouden idealiter worden beperkt tot centra met voldoende ervaring in deze procedure.
De verdeling van de infusie door de tumor is een andere belangrijke factor. Glioblastoma is heterogeen van aard, met verschillende maten van necrose, angiogenese en metabolisme binnen dezelfde dezelfde tumor. Er worden methoden ontwikkeld om de infusie te controleren en de verspreiding door de tumor en daarbuiten te volgen. Op gadolinium gebaseerde verbindingen zijn gebruikt in diermodellen en verschillende rapporten geven aan dat deze aanpak haalbaar en veilig is.
In een fase I-dosisescalatieproef werd nimustine hydrochloride (ACNU) toegediend met
gadolinium-tetraaza-cyclododecanetetra-azijnzuur (Gd-DOTA) via CED aan patiënten met terugkerende diffuse pontine glioom (DIPG) of terugkerend glioblastoom in de hersenstam.De resultaten waren wisselend. In vier van de zes patiënten die de hoogste doses ACNU kregen nam het tumorvolume af, en een patiënt bereikte volledige remissie (verdwijnen van de tumor). Voorbijgaande verslechtering van symptomen deden zich voor bij 11 van de 16 patiënten en hielden aan bij drie van deze personen.
Aangezien glioblastomen sterk verschillend zijn, moet de stof niet alleen diep in het weefsel doordringen, maar ook onderscheid maken tussen kwaadaardig en normaal weefsel om ernstige bijwerkingen te voorkomen. Daarom worden in veel studies CED bestudeerd van tumor-specifieke medicijnen, zoals cytokinen, virussen, gentherapieën en antilichamen. Deze benaderingen worden verder op in dit artikel nader besproken.
Er wordt voortdurend vooruitgang geboekt op het gebied van CED. Verbeteringen in het ontwerp van canules (infuus), behandelplannen en aanpassing van de optimale toediening.
Verschillende fase I-studies om CED te bestuderen en te verbeteren voor de toediening van middelen zoals irinotecan liposomen (Trial: NCT03086616 en Trial: NCT02022644) en het middel MTX110 (Trial: NCT03566199) bij mensen met DIPG of glioblastoma zijn onlangs afgerond of werven momenteel patiënten, en de gegevens worden afgewacht.
Geïmplanteerde en geïnjecteerde oplossingen:
Biologisch afbreekbare carmustine wafers werden ontwikkeld om hoge dosis chemotherapie toe te dienen binnen het geopereerde gebied. Een gecontroleerde studie bij patiënten met primair glioblastoom die chirurgie en radiotherapie kregen, gaf aan dat deze wafers de mediane overleving verhoogden van 11,4 maanden tot 13,5 maanden. De diagnose werd pas gesteld na de implantatie van de wafer, dus de studie omvatte ook patiënten met andere tumortypes zoals oligodendroglioom en hersenmetastasen.
Aangezien de analyse hiermee geen rekening mee hield, waren de resultaten voor patiënten met glioblastoma onvoldoende om definitieve conclusies te trekken. Uit een meta-analyse van gegevens die na de invoering van het Stupp protocol was ingevoerd, bleek dat carmustine wafers maar beperkte toegevoegde waarde hebben in termen van OS (Overall Survival) en het risico van bijwerkingen bij patiënten aanzienlijk te verhogen die ook temozolomide kregen. Eén studie (Trial: NCT03234595) evalueert momenteel wafer-gemedieerde toediening van n-butylidenefthalide, dat in preklinische modellen veelbelovend bleek, bij patiënten met terugkerend glioblastoom.
Door plaatsing van een Ommaya- of Rickham-reservoir in het geopereerde gebied kan een hoge dosis chemotherapie aan de tumor worden toegediend gedurende langere tijd. Het reservoir wordt onder de huid geïmplanteerd en is met tussenpozen toegankelijk, waardoor de patiënt en de arts meer flexibiliteit hebben tijdens de behandeling. Eén studie leverde ACNU in de resectieholte via een Ommaya-reservoir tijdens de behandeling met temozolomide en radiotherapie bij 71 patiënten met glioblastoom. Elke injectie werd gecombineerd met voorbijgaande BBB (Bloed Brein-Barrière)-verstoring met mannitol en dexamethason. Er werden geen ernstige bijwerkingen geconstateerd; wel werd verbetering van de OS (mediaan 18,5 maanden vergeleken met 16,0 maanden voor standaardtherapie) geobserveerd. De interpretatie van de resultaten werd echter beperkt door verscheidene factoren: de studie was niet-gerandomiseerd in de zin dat patiënten mochten kiezen voor deze behandeling en de extra behandeling moesten kunnen betalen; beeldvormingsgegevens (zoals MRI) waren niet beschikbaar; en de ACNU-groep kreeg ook mannitol en dexamethason om de BBB te verstoren. Een robuustere gerandomiseerde studie zou meer duidelijkheid moeten genereren op de doeltreffendheid van deze aanpak.
In de huidige literatuur is weinig bewijs voor implantatie van carmustine wafers, maar aanpassingen van verbindingen, dosering en implantatietechnieken zouden hun werkzaamheid en veiligheid kunnen verbeteren. CED lijkt doeltreffender om stoffen rechtstreeks in het tumorweefsel te krijgen. Geïmplanteerde reservoirs zouden een specifieke functie kunnen vervullen bij de behandeling van de resectieholte voor een gedurende langere perioden, maar hebben nog geen gedefinieerde rol in de behandeling van glioom.
Technieken om stoffen toe te dienen via slagaderen:
Deze technieken hebben geleid tot hernieuwde belangstelling, zoals eerder beschreven in 2020 door D’Amico et al. In dit hoofdstuk belichten we kort de meest opvallende ontwikkelingen.
Hoge doses therapeutische geneesmiddelen kunnen rechtstreeks in het tumorbed worden toegediend via intra-arteriële katheters. Gewoonlijk wordt deze techniek gecombineerd met een voorbijgaande BBB-verstoring om de passage van het medicijn te maximaliseren. Deze verstoring kan worden bereikt met geneesmiddelen zoals mannitol of met Focused Ultrasound.
Verscheidene fase I-studies hebben intra-arteriële toediening van Bevacizumab bij patiënten met glioblastoom onderzocht, en hebben een aanvaardbaar veiligheidsprofiel laten zien met variabele reacties op de behandeling.
Verschillende fase I en II-proeven voor primair en terugkerend glioblastoom aan de gang (bijvoorbeeld Trial: NCT01269853, NCT02285959 en NCT01811498), maar er zijn momenteel geen fase III studies gepland. Intra-arteriële toediening van cetuximab, een epidermale groeifactorreceptorremmer, wordt ook onderzocht (Trial: NCT02800486 en NCT02861898) nadat uit een fase I-proef is gebleken dat de toediening goed wordt verdragen, zelfs bij hoge dosis.
Wat chemotherapeutica betreft lijkt intra-arteriële toediening van carboplatine zonder verstoring van de BHB veilig te zijn bij personen met terugkerende glioblastoom, met geringe hematologische bijwerkingen en geen neurologische complicaties. Van de 51 patiënten in dit onderzoek toonden 25 een volledige of gedeeltelijke respons. Een fase II-studie (Trial: NCT03672721) is nu aan de gang.
In het algemeen heeft selectieve intra-arteriële toediening, gecombineerd met verstoring van de BBB, veel potentie, hetzij als reddingstherapie bij inoperabele patiënten of in combinatie met de huidige standaard zorg. De ervaring opgedaan met andere intra-arteriële cerebrale behandelingen, zoals coiling en trombectomie, heeft de beschikbaarheid en veiligheid van deze technieken verbeterd, en vele stoffen zijn beschikbaar om getest te worden.
De selectie van geneesmiddelen is belangrijk, en factoren zoals lokale en systemische toxiciteit, gemakkelijke opname bij de eerste passage en weefselretentie moeten zorgvuldig worden overwogen. Bovendien zijn er verschillen tussen tumoren, en zelfs binnen dezelfde tumor, die van invloed kunnen zijn op de afgifte en dus de werkzaamheid van verbindingen. Tumoren met een lage bloedstroom zouden mogelijk beter reageren op intra-arteriële chemotherapie, dus worden er momenteel technieken ontwikkeld om de bloedstroom tijdelijk te verminderen of te stoppen wanneer de therapie wordt toegediend.
Het veld (de medici/onderzoekers) zouden baat hebben bij gestandaardiseerde methoden en behandelingsprotocollen om verschillende verbindingen en doses te kunnen vergelijken. Er wordt dringend uitgekeken naar gerandomiseerde fase III-onderzoeken om het potentieel te onderzoeken van intra-arteriële toediening in glioblastoom.
Gelokaliseerde immunotherapie:
Immunotherapie behoort tot de meest bestudeerde nieuwe behandelingen voor glioblastoom. De lage immunogeniciteit van glioblastoma in combinatie met een immunosuppressieve tumor micro-omgeving helpt de tumor te ontsnappen aan een anti-tumor immuunrespons. Als gevolg daarvan zijn veel nieuwe systemische en lokale therapieën in ontwikkeling om het immuun systeem aan te wakkeren.
Virale therapieën:
Virale therapie kan op verschillende manieren worden gebruikt ter bestrijding van glioblastoom. In het geval van gentherapie kunnen replicatie-defecte virussen fungeren als boodschappers van transgenen en een kankercel kapen om de therapeutische verbinding te produceren. Oncolytische virussen daarentegen zijn vaak replicatie-competent en zijn ontworpen om selectief cytotoxiciteit te induceren in tumorcellen. Beide van deze benaderingen beogen een immuunrespons op te wekken, waardoor de anti-tumorimmuniteit wordt gestimuleerd.
Gen therapieën:
Er zijn verschillende virale gentherapieën in ontwikkeling voor de behandeling van glioblastoom. Een van de meest bestudeerde virussen is een replicatie-incompetente adenovirale vector, bekend als AdvHSV-tk, het herpes simplex virus type 1 (HSV-1). Gecombineerd met een antiviraal middel zoals ganciclovir, versterkt dit de werking waardoor het zich bindt aan DNA tijdens reparatie van dubbelstrengsbreuken. Dit proces verstoort uiteindelijk de mitose (celdeling) en de DNA-herstelmechanismen, wat leidt tot celapoptose en -necrose, en verhoogt gevoeligheid voor chemoradiatie. Toevoeging van deze behandeling aan de standaardtherapie is veelbelovend gebleken in terugkerende en primaire glioblastomen, en een fase III-studie is momenteel in ontwikkeling.
Herhaalde toediening via het bloedvat van AdvHSV-tk en ganciclovir is veilig en haalbaar gebleken en zou de werkzaamheid van deze behandeling verder kunnen verbeteren.
Oncolytische therapie:
PVSRIPO is een recombinant, replicatiecompetent oncolytisch polio-rhinovirus chimaera dat is getest bij terugkerende glioblastomen. PVSRIPO-infectie van de tumorcellen stopt de eiwitsynthese en induceert oncolyse, terwijl infectie van niet-tumor-antigeenpresenterende cellen leidt tot interferon-dominante activering van de tumormicro-omgeving en een versterkte T-cel respons.
Bij patiënten die behandeld werden via CED, werd een sterke ontstekingsreactie waargenomen, die een operatie noodzakelijk maakte bij 4 van de 61 personen. Later in de studie leek de toevoeging van lomustine gunstig te zijn bij de behandeling van een recidief: ongeveer een derde van de patiënten die ook dit geneesmiddel kregen, vertoonde radiografische tekenen van afbraak van de tumor en een snelle afname in tumorvolume. De OS was niet verbeterd in vergelijking met historische controles. Een fase II-studie bij patiënten met terugkerend glioblastoom is nu aan de gang (Trial: NCT02986178), en het gebruik van PVSRIPO wordt ook onderzocht bij patiënten met een terugkerend hooggradig glioom (Trial: NCT03043391).
Momenteel worden gegevens verwacht van een recent voltooid fase II-onderzoek, waarin DNX-2401 wordt gecombineerd met het anti-PD1 monoklonale antilichaam pembrolizumab (Trial: NCT02798406).
Dezelfde groep onderzoekt ook intra-arteriële injectie van mesenchymale stamcellen (MSC’s) geladen met DNX-2401 voor en na de operatie bij patiënten met terugkerend glioblastoom (Trial: NCT03896568).
Samenvatting. Virale therapie bij glioblastoma is omgeven door veel belangstelling en opwinding. Sommige patiënten hebben opmerkelijke verbetering op deze therapieën laten zien in verschillende studies. Echter niet alle patiënten hebben baat bij deze behandelingen, en verdere studie en analyse van de factoren die de respons is gerechtvaardigd. Een mogelijke verstorende factor is dat de meeste patiënten die op lange termijn reageren gunstige prognostische factoren lijken te hebben, zoals een kleine tumorgrootte, jonge leeftijd, IDH1 en IDH2-mutaties, 6-O-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT) promotor methylering en goede prestatiestatus.
Gelokaliseerde radiotherapie:
Radiotherapie is al vele jaren een belangrijker pijler in behandeling van glioblastoom. Er worden voortdurend verbeteringen aangebracht om de schade aan gezond weefsel te minimaliseren en tegelijkertijd de dosis in het tumor gebied te maximaliseren. De huidige standaardbehandeling bestaat uit stereotactische radiotherapie met een totale dosis van 60 Gy, toegediend in 30 fracties van 2 Gy in 6 weken. Radiotherapie richt zich op de chirurgische holte, vaak met inbegrip van de marge waar peritumoraal oedeem te zien is op MRI. Meer dan 80% van de recidieven van glioblastomen doet zich voor binnen deze bestralingsvelden.
In een poging om de dosis in het tumorbed te verhogen en de schade aan het omringende weefsel tot een minimum te beperken, worden verschillende vormen van brachytherapie toegepast.
Dit overzicht bespreekt fase I en II studies van lokale therapie voor glioblastoma die een vorm van behandelingsrespons of werkzaamheid aantonen. Veel van deze veelbelovende behandelingen hebben echter geen verbetering kunnen aan tonen in gerandomiseerde fase III-trials. Verschillende factoren kunnen bijgedragen aan deze schijnbare discrepantie.
Patiënten geselecteerd voor fase I en II proeven zijn gewoonlijk een subgroep van personen met goede prestatiestatus, geen co-morbiditeiten, relatief jonge leeftijd en grote motivatie om verdere behandeling te ondergaan. Een Zweedse studie toonde aan dat slechts een minderheid van de patiënten met glioblastoom voldoet aan de huidige inclusiecriteria, en deze groep heeft reeds heeft een aanzienlijk betere mediane totale overleving – 16,4 maanden vergeleken met 7,7 maanden voor patiënten die niet aan de criteria voldoen – ongeacht of aanvullende therapie wordt toegediend. Het vergelijken van deze patiënten met historische of niet-deelnemende controles zal daarom de gegevens vertekenen in de richting van gunstige resultaten voor het studiecohort.
Evenzo vertoonden sommige patiënten in verscheidene fase I- en II-studies een opmerkelijke langetermijnoverleving na de behandeling. In de Zweedse studie bleek echter dat 8,6% van de patiënten die bij diagnose in aanmerking kwamen voor opname in de studie een totale overleving van meer dan 5 jaar. In een retrospectieve analyse van patiënten met glioblastoom in Australië werd ook opgemerkt dat deelname aan een klinische studie geassocieerd was met een betere overleving, ongeacht van behandeling en onafhankelijk van prestatiestatus, leeftijd en tumorlocatie.
Patiënten zouden baat kunnen hebben bij deelname aan klinische proeven door toegang tot betere zorg, waaronder frequentere controles, beeldvorming en contact met artsen. Ook worden ziekteprogressie en complicaties beter gevolgd en mogelijk eerder behandeld in vergelijking met patiënten die niet deelnemen aan klinische proeven. Factoren zoals de sociaal-economische status en ras kunnen ook van invloed zijn op de deelname aan proeven en de overlevingsresultaten, hoewel precieze gegevens momenteel ontbreken.
Fase I en II-studies bij terugkerend glioblastoom hebben vaak patiënten met een breed scala aan ziekteprogressie, tumorgrootte, eerdere behandelingen en dexamethasongebruik, die allemaal van invloed kunnen zijn op de overleving en de respons op de behandeling. Daarom is het trekken van algemene conclusies uit deze patiëntengroep complex en moet dit met de grootst mogelijke voorzichtigheid gebeuren.
Gemanipuleerde stamcellen en T-cellen:
Van mesenchymale stamcellen (MSC’s) en neurale stamcellen (NSC’s) is bekend dat ze migreren naar beschadigd weefsel en tumoren, in staat zijn bioactieve moleculen af te geven en positieve immuno-modulerende effecten te weeg te brengen. Verscheidene studies in muizen hebben de potentie aangetoond van gemodificeerde MSC’s en NSC’s om naar gliale tumoren te migreren en chemotherapie, zoals paclitaxel, toe te dienen of een prodrug om te zetten in een tumor toxische stof.
Conclusies en toekomstperspectieven:
Bij glioblastomen treden de meeste recidieven op in – of dichtbij in de resectieholte. Therapie richten op de tumorholte zou daarom de doeltreffendheid van de behandeling kunnen verbeteren. Lokale therapieën voor glioblastoom maken grote ontwikkelingen door, maar de meeste nieuwe benaderingen bevinden zich echter nog in de ontwikkelingsfase.
Lokale gentherapie en oncolytische-virale therapieën zijn veelbelovend en wachten op verdere fase II-III proeven. Een belangrijke kracht van lokale therapie ligt in het minimaliseren van systemische bijwerkingen en interacties, waardoor combinatorische benaderingen met systemische therapieën beter mogelijk zijn.
Veel van de huidige klinische onderzoeken evalueren combinaties van lokale en systemische therapie. Analyse van de systemische niveaus van lokaal toegediende middelen heeft aangetoond dat de overschrijding van de BBB gewoonlijk minimaal is en de meeste studies laten zien dat systemische bijwerkingen zelden voorkomen. Daarom zou de combinatie van lokale en systemische therapie veilig zijn, althans in bepaalde gevallen; meer studies zijn noodzakelijk.
Hoewel de behandeling van de operatieholte de plaatselijke controle van de tumor kan verbeteren, vallen zij niet diep geïnfiltreerde glioblastoomcellen niet aan. Alleen van NSC’s en CAR T-cellen is aangetoond dat zij door de hele de hersenen migreren en ook tumorcellen op afstand aanvallen. Om glioblastoom te kunnen genezen, moet een therapie het potentieel hebben om diep door te dringen in het gezonde weefsel om selectief glioomcellen te doden. Een beter begrip van NSC-therapie, CAR T-cellen en de infiltratie van het glioblastoom zelf is nodig om het potentieel van deze behandelingen te vergroten.
Glioblastoma is een immunologisch “koude” tumor vanwege de lage infiltratie van T-cellen, en heeft weinig respons op immuuntherapieën. Naast de directe antitumor effecten, zou lokale therapie de plaatselijke en systemische immuunrespons kunnen versterken. Lokale therapie kan de ontstekingsreactie na chirurgie verder versterken en verlengen, zoals onder andere wordt gezien bij magnetische thermotherapie. Combinatie van deze benaderingen met remmingstherapieën zou synergetische effecten kunnen opleveren – een mogelijkheid die wordt onderzocht in vele lopende fase I en II studies.
Lokale therapie zou een eerstelijnsbehandeling bij patiënten met beperkte chirurgische mogelijkheden kunnen zijn. LITT en CED van chemotherapeutica en virale therapieën zouden een alternatief kunnen bieden voor chirurgie, hoewel het huidige hoge risico op bijwerkingen en verergering van de symptomen verder moet worden bestudeerd voordat deze methodes in de praktijk kunnen worden gebracht.
Lokale toediening zou ook de werkzaamheid van therapieën zoals bevacizumab kunnen verbeteren. Zelfs de werkzaamheid van huidige therapieën zoals temozolomide kan worden verbeterd bij lokale toediening, en een klinische proef met intra-arteriële toediening van dit geneesmiddel (NCT01180816) is onlangs afgerond.
In het laboratorium worden diverse nieuwe technieken en therapieën ontwikkeld. Nieuwe toedieningsmethoden zoals zoals hydrogels, nanoliposomale verpakkingen, polymere microsferen en cannabinoïde microdeeltjes zijn veelbelovend voor het toedienen van therapeutica aan de tumor. Het arsenaal aan therapeutica wordt ook uitgebreid. Bacteriële dragers, RNA-interferentie therapeutica en hoogfrequente onomkeerbare elektroporatie zijn getest in preklinische modellen en wachten op vertaling naar de kliniek.
Neurochirurgen, neurologen, oncologen en andere clinici moeten zo vroeg mogelijk betrokken worden bij de ontwikkeling van nieuwe therapieën om de toepasbaarheid op patiënten met glioblastoma, de vertaling naar de kliniek en de opzet van fase I- en II-onderzoeken te verbeteren.
Hoewel er al veel innovatieve fase I en II proeven worden uitgevoerd, zijn er nog maar weinig therapieën vergeleken met de standaardbehandeling in gerandomiseerde fase III-studies. Momenteel is slechts één plaatselijke therapie studie, die IORT plus standaardbehandeling evalueert (NCT02685605), waaraan patiënten deelnemen.
Werving van voldoende patiënten voor een fase III studie blijft een uitdagende en langdurige onderneming. Samenwerking tussen overheidsinstellingen, ziekenhuizen en landen moet worden aangemoedigd en tot stand gebracht in de vroege van de ontwikkeling van de behandeling om de overgang naar grotere cohorten te vergemakkelijken en een snelle uitbreiding tot fase III-proeven te vergemakkelijken.
Glioblastoom blijft een uitdaging om te behandelen, en er worden momenteel vele lokale therapieën ontwikkeld. De toekomst van de behandeling van glioblastoma ligt waarschijnlijk niet in één behandeling, maar in een combinatie van lokale en systemische- op de patiënt afgestemde behandelingen om deze dodelijke ziekte te bestrijden.
Download hier het originele artikel: Advances in local therapy for glioblastoma — taking the fight to the tumour’