Onderzoek kan helpen verklaren waarom bepaalde hersentumoren niet goed reageren op immunotherapie
Een studie onder leiding van onderzoekers van het UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center werpt nieuw licht op waarom tumoren die zich vanuit andere delen van het lichaam naar de hersenen hebben verspreid, reageren op immunotherapie, terwijl glioblastoom, een agressieve kanker die zijn oorsprong vindt in de hersenen, dat niet doet.
Bij mensen met tumoren die hun oorsprong vinden in andere delen van het lichaam, maar zich verspreiden naar de hersenen, lijkt behandeling met een soort immunotherapie genaamd immuuncheckpointblokkade een significante toename van zowel actieve als uitgeputte T-cellen op te wekken – tekenen dat de T-cellen zijn geactiveerd om de kanker te bestrijden. De reden dat hetzelfde niet voorkomt bij mensen met glioblastoom is dat anti-tumor immuunresponsen het beste worden geïnitieerd bij het draineren van lymfeklieren buiten de hersenen, en dat proces treedt niet erg effectief op in gevallen van glioblastoom.
Tot op heden is immunotherapie niet effectief geweest bij de behandeling van glioblastoom, maar het is aangetoond dat het andere soorten kanker vertraagt of zelfs uitroeit, zoals melanoom, dat vaak uitzaait naar de hersenen.
Het nieuwe onderzoek, gepubliceerd in het Journal of Clinical Investigation, zou kunnen helpen de effectiviteit van immunotherapie voor mensen met hersentumoren te verbeteren en het zou nieuwe paden kunnen voorstellen in de poging om effectievere therapieën te helpen ontwikkelen.
“Als we gaan proberen nieuwe therapieën te ontwikkelen voor solide tumoren, zoals glioblastoom, die meestal niet responsief zijn, moeten we de tumortypen begrijpen die responsief zijn en de mechanismen leren waarmee dat gebeurt,” zei de senior auteur van de studie, Robert Prins, een professor in moleculaire en medische farmacologie en neurochirurgie aan de David Geffen School of Medicine aan de UCLA.
De onderzoekers bestudeerden de immuuncellen verkregen van negen mensen met gemetastaseerde hersentumoren die waren behandeld met immuuncheckpointblokkade – die werkt door het immuunsysteem van het lichaam te gebruiken om kankercellen te vernietigen – en vergeleken hun observaties met immuuncellen van 19 patiënten met hersenmetastasen die niet zijn behandeld met immunotherapie.
Ze gebruikten een techniek genaamd single-cell RNA sequencing om het genetisch materiaal in beide sets monsters te onderzoeken en vergeleken vervolgens de gegevens met eerder gepubliceerde analyses van 25 recidiverende glioblastoomtumoren om het effect van de immunotherapie op T-cellen beter te begrijpen.
“We probeerden echt te achterhalen welke immuuncellen veranderen in de meer responsieve tumoren om het hogere responspercentage op de behandeling beter te verklaren,” zei de co-eerste auteur van de studie, Lu Sun, een projectwetenschapper in de neurochirurgie-afdeling van de Geffen School of Medicine. “Geen enkele studie heeft het differentiële effect van immuuncheckpointblokkadebehandeling op deze twee soorten hersentumoren eerder uitgebreid onderzocht.”
In de tumoren die zich naar de hersenen hadden verspreid, zagen de onderzoekers dat de T-cellen specifieke kenmerken hadden die verband hielden met het bestrijden van tumoren die de hersenen binnendrongen, hoogstwaarschijnlijk als gevolg van een effectievere primingstap die buiten de hersenen plaatsvindt.
Voordat ze naar de hersenen reizen, worden T-cellen eerst geactiveerd in de lymfeklieren. Tijdens dit proces deelt een type immuuncellen, dendritische cellen genaamd, informatie over de tumor met T-cellen, zodat ze de tumor beter kunnen aanvallen. Dit primingproces werkt echter niet erg effectief wanneer artsen proberen immuuncheckpointblokkade te gebruiken voor de behandeling van glioblastoom.
De onderzoekers ontdekten ook dat een specifieke subgroep van die uitgeputte T-cellen geassocieerd was met een langere algehele overleving bij mensen van wie de kanker was uitgezaaid naar de hersenen.
“We vonden een behoorlijk significant verschil tussen de twee soorten hersentumoren en hoe ze reageren op immunotherapieën,” zei studie auteur Dr. Won Kim, chirurgisch directeur van het hersenmetastaseprogramma van UCLA Health en lid van het Jonsson Cancer Center. “Er was een enorm aantal T-cellymfocyten die werden gevonden in hersenmetastasen na immunotherapie, en hoewel het aantal T-cellymfocyten ook toenam bij glioblastoompatiënten, was het nergens in de buurt van dezelfde omvang.”
Prins, die ook onderzoeker is bij het Jonsson Cancer Center, zei dat de bevinding “suggereert dat het verbeteren van de activering en presentatie van T-cellen door dendritische cellen een potentiële behandelingsstrategie zou kunnen zijn.”
In toekomstige studies zijn de onderzoekers van plan om gegevens te analyseren van een grotere, meer uniforme groep mensen die werden gediagnosticeerd met melanoom dat zich naar de hersenen had verspreid.
De andere co-eerste auteur van de studie is Jenny Kienzler, die een UCLA-fellow in neurochirurgie was toen het onderzoek werd uitgevoerd. Andere UCLA-auteurs zijn Jeremy Reynoso, Alexander Lee, Eileen Shiuan, Shanpeng Li, Jiyoon Kim, Lizhong Ding, Amber Monteleone, Geoffrey Owens, Dr. Richard Everson, David Nathanson, Dr. Timothy Cloughesy, Gang Li, Dr. Linda Liau en Willy Hugo.
Het onderzoek werd ondersteund door subsidies van de National Institutes of Health Specialized Programs of Research Excellence in Brain Cancer, National Cancer Institute, National Institutes of Health National Center for Advancing Translational Science, Parker Institute for Cancer Immunotherapy, Brain Tumor Funder’s Collaborative and Cancer Research Institute.