Verkoudheidsvirus DNX-2401 kan mogelijk helpen bij GBM recidief
Afgifte van het gemanipuleerde oncolytische virus DNX-2401 in de tumor in combinatie met daaropvolgende immunotherapie met het middel pembrolizumab kan veilig en effectief zijn bij het verbeteren van de overlevingsresultaten bij patiënten met een terugkerende glioblastoom, volgens een studie gepubliceerd in Nature Medicine op 15 mei 2023.
DNX-2401 is een verkoudheidsvirus dat is ontwikkeld om zich selectief op glioblastoomcellen te richten en deze binnen te dringen, terwijl normale cellen worden vermeden.
“Deze virale therapie is een andere benadering van de huidige zorgstandaard”, verklaarde co-senior studieauteur Frederick Lang, professor en voorzitter van de afdeling Neurochirurgie aan de Universiteit van Texas Anderson Cancer Center en adjunct-hoogleraar neurochirurgie aan het Baylor College of Medicine. “Onze vorige proef toonde aan dat het virus niet alleen werkt door kankercellen direct te doden, maar ook effectief het aangeboren immuunsysteem activeert om deze immunologisch koude tumoren om te zetten in hete tumoren. Dit bracht ons ertoe een combinatie met (immuun) checkpoint-remmers te evalueren, waarvan we nu zien dat ze de overlevingsresultaten van [deze] subgroep van patiënten kunnen verbeteren, “voegde hij eraan toe.
Eerdere proefresultaten tonen aan dat DNX-2401 glioblastoom kan elimineren en immuunrespons kan activeren
In een eerdere fase I-studie (Fase 1-studies zijn oorspronkelijk bedacht om de maximaal toelaatbare dosis van een geneesmiddel bij een patiënt te bepalen) ontdekten onderzoekers dat DNX-2401-monotherapie effectief kankercellen doden en de micro-omgeving van de tumor veranderde om verhoogde T-celinfiltratie (afweercellen) mogelijk te maken bij patiënten met recidiverend glioblastoom, wat resulteerde in een antitumor immuunrespons. Na voltooiing van de behandeling ervoeren de patiënten een 3-jaars overlevingspercentage van 20%, en de tumorreductie bij degenen die een volledige respons ervoeren, duurde meer dan 1 jaar.
Bovendien vertoonden de patiënten een toename in PD-1 checkpoint-expressie na behandeling, wat suggereert dat het immuunsysteem mogelijk is voorbereid om te reageren op anti-PD-1-immunotherapie. Preklinische modellen ondersteunden deze hypothese. De onderzoekers merkten op dat behandeling met pembrolizumab 1 week na toediening van DNX-2401 de overlevingsresultaten verbeterde in vergelijking met beide behandelingen los van elkaar.
“Het injecteren van een virus in de hersentumor van een patiënt is ontwrichtende wetenschap, omdat deze therapeutische strategie tot doel heeft het immuunsysteem van de patiënt wakker te schudden en genezing van binnenuit teweeg te brengen”, zegt co-studieauteur Juan Fueyo, MD, FAAN, FAAAS, hoogleraar Neuro- Oncologie en directeur van Neuro-Oncology Experimental Research in de afdeling Kankergeneeskunde aan het MD Anderson Cancer Center van de Universiteit van Texas. “Na injectie ontwikkelen patiënten die goed reageren een ontsteking in de tumor, wat een immuunrespons op gang brengt die eerst het virus doodt. Als het virus eenmaal is uitgeroeid, vernietigt de voortdurende immuunreactie – gestimuleerd door aanvullende immunotherapie – de kankercellen op een strak gereguleerde manier zonder de bijwerkingen die vaak voorkomen bij chemotherapie of bestralingstherapie”, legt hij uit.
In de nieuwe fase I/II klinische studie (deze fase test de veiligheid, bijwerkingen en beste dosis van een nieuwe behandeling). evalueerden de onderzoekers de veiligheid en werkzaamheid van de combinatie van intratumoraal DNX-2401 gevolgd door intraveneus pembrolizumab bij 49 patiënten met een mediane leeftijd van 53 jaar die van 28 september 2016 tot 17 januari 2019. Van de patiënten die bij het onderzoek betrokken waren, werd 98% van hen (n = 48/49) behandeld met één dosis DNX-2401 na biopsie, gevolgd door pembrolizumab 1 week later.
De onderzoekers ontdekten dat 56,2% van de patiënten die de combinatietherapie kregen een klinisch voordeel van stabiele ziekte of beter bereikten. Bovendien hadden vijf patiënten na zes maanden follow-up een objectieve respons en ervoeren twee patiënten een tumorreductie van 80% of meer. Na 18 maanden follow-up hadden beide patiënten die significante tumorreductie ervoeren een volledige respons zonder bewijs van ziekteprogressie.
De onderzoekers meldden dat de studie het primaire veiligheidseindpunt bereikte en aantoonde dat de combinatietherapie over het algemeen goed werd verdragen zonder dosisbeperkende toxiciteiten. Hoewel de studie niet voldeed aan het primaire werkzaamheidseindpunt van objectief responspercentage, behaalden patiënten die de combinatietherapie kregen een totale overlevingskans van 52,7% na 12 maanden, wat hoger is dan de vooraf gespecificeerde werkzaamheidsdrempel van 20%. Verder bleven drie patiënten in leven op 45, 48 en 60 maanden na de behandeling.
De meeste bijwerkingen waren van graad 1 of 2, waarbij respectievelijk 37%, 31% en 29% van de patiënten hersenoedeem, hoofdpijn en vermoeidheid ervoer.
Conclusies
Hoewel deze studie niet voldeed aan het primaire eindpunt voor werkzaamheid, valideerde het wel het gebruik van DNX-2401 in combinatie met immuun controlepuntremmers als een veilige benadering die mogelijk de deur opent naar andere combinatietherapieën. De onderzoekers ontdekten bijvoorbeeld dat monsters van 10 patiënten na behandeling verhoogde niveaus van verschillende immuun controlepunten vertoonden, waaronder LAG3, TIGIT en B7-H3, wat erop wijst dat deze eiwitten mogelijk als potentiële therapeutische doelen kunnen worden gebruikt.
“Onze onderzoeken met dit ‘slimme virus’ zijn aan de gang, maar we worden aangemoedigd dat we een klein aantal patiënten blijven zien die een zeer hoge afname van de tumor hebben,” benadrukte mede-onderzoeksauteur Candelaria Gomez-Manzano, “Deze resultaten motiveren ons om te blijven zoeken naar de beste combinatiestrategie die het gebruik van dit virus kan optimaliseren om de patiëntresultaten te verbeteren”, concludeerde ze.