Mogelijk doorbraak naar de genezing van hersentumoren aan de Universiteit van Tel Aviv

Bijzondere resultaten bij onderzoek naar glioblastoom: het elimineren van de astrocyten (een belangrijke klasse van hersencellen) rond de tumoren of het remmen van hun vermogen om energie aan de glioblastoomcellen te leveren, resulteerde binnen enkele dagen in de dood van de kankercel en tumorregressie.

De onderzoekers: “Deze bevindingen bieden een veelbelovende basis voor het ontwikkelen van effectieve medicijnen voor glioblastoma, een agressieve en tot nu toe ongeneeslijke kanker, evenals andere soorten hersentumoren.”

Een baanbrekende studie aan de Universiteit van Tel Aviv heeft glioblastoom, een zeer dodelijke vorm van hersenkanker, effectief uitgeroeid. De onderzoekers bereikten het resultaat met behulp van een methode die ze ontwikkelden op basis van hun ontdekking van twee cruciale mechanismen in de hersenen die de groei en overleving van tumoren ondersteunen: de ene beschermt kankercellen tegen het immuunsysteem, terwijl de andere de energie levert die nodig is voor snelle tumorgroei.

Uit het werk bleek dat beide mechanismen worden gecontroleerd door hersencellen die astrocyten worden genoemd, en bij afwezigheid sterven de tumorcellen en worden geëlimineerd.

De studie werd geleid door Ph.D. student Rita Perelroizen, onder supervisie van Dr. Lior Mayo van de Shmunis School of Biomedicine and Cancer Research en de Sagol School of Neuroscience, in samenwerking met Prof. Eytan Ruppin van de National Institutes of Health (NIH) in de VS. Het artikel werd gepubliceerd in het wetenschappelijke tijdschrift Brain en werd gemarkeerd met speciaal commentaar .

De onderzoekers leggen uit: “Glioblastoma is een extreem agressieve en invasieve hersenkanker, waarvoor geen bekende effectieve behandeling bestaat. De tumorcellen zijn zeer resistent tegen alle bekende therapieën en helaas is de levensverwachting van de patiënt de afgelopen 50 jaar niet significant toegenomen. Onze bevindingen bieden een veelbelovende basis voor de ontwikkeling van effectieve medicijnen voor de behandeling van glioblastoom en andere soorten hersentumoren.”

Dr. Mayo: “Hier pakten we de uitdaging van glioblastoom vanuit een nieuwe invalshoek aan. In plaats van ons te concentreren op de tumor, concentreerden we ons op de ondersteunende micro-omgeving, dat wil zeggen het weefsel dat de tumorcellen omringt. Specifiek bestudeerden we astrocyten – een belangrijkste klasse van hersencellen die de normale hersenfunctie ondersteunen, ongeveer 200 jaar geleden ontdekt en vernoemd naar hun sterachtige vorm. In het afgelopen decennium heeft onderzoek van ons en anderen aanvullende astrocytenfuncties onthuld die verschillende hersenziekten verlichten of verergeren. Onder de microscoop hebben we ontdekte dat geactiveerde astrocyten glioblastoma-tumoren omringden. Op basis van deze observatie gingen we op zoek naar de rol van astrocyten bij de groei van glioblastoma-tumoren. ”

Met behulp van een diermodel, waarin ze actieve astrocyten rond de tumor konden elimineren, ontdekten de onderzoekers dat in aanwezigheid van astrocyten de kanker alle dieren met glioblastoomtumoren binnen 4-5 weken doodde.

Door een unieke methode toe te passen om specifiek de astrocyten in de buurt van de tumor uit te roeien, zagen ze een dramatisch resultaat: de kanker verdween binnen enkele dagen en alle behandelde dieren overleefden. Bovendien overleefden de meeste dieren, zelfs na stopzetting van de behandeling.

Dr. Mayo: “Bij afwezigheid van astrocyten verdween de tumor snel en in de meeste gevallen was er geen terugval – wat aangeeft dat de astrocyten essentieel zijn voor tumorprogressie en overleving. Daarom hebben we de onderliggende mechanismen onderzocht: hoe transformeren astrocyten van cellen die normale hersenactiviteit ondersteunen in cellen die kwaadaardige tumorgroei ondersteunen?” Om deze vragen te beantwoorden, vergeleken de onderzoekers de genexpressie van astrocyten geïsoleerd uit gezonde hersenen en uit glioblastoomtumoren.

Ze vonden twee belangrijke verschillen – waarmee ze de veranderingen identificeerden die astrocyten ondergaan wanneer ze worden blootgesteld aan glioblastoom. De eerste verandering was in de immuunrespons op glioblastoom.

Dr. Mayo: “De tumormassa omvat tot 40% immuuncellen – meestal macrofagen gerekruteerd uit het bloed of uit de hersenen zelf. Bovendien kunnen astrocyten signalen sturen die immuuncellen oproepen naar plaatsen in de hersenen die bescherming nodig hebben. In deze studie “We ontdekten dat astrocyten deze rol blijven vervullen in de aanwezigheid van glioblastoomtumoren. Zodra de opgeroepen immuuncellen de tumor echter bereiken, ‘overtuigen’ de astrocyten ze om ‘van kant te wisselen’ en de tumor te ondersteunen in plaats van deze aan te vallen. In het bijzonder, we ontdekten dat de astrocyten het vermogen van gerekruteerde immuuncellen veranderen om de tumor zowel direct als indirect aan te vallen, waardoor de tumor wordt beschermd en de groei wordt bevorderd.”

De tweede verandering waardoor astrocyten glioblastoom ondersteunen, is door hun toegang tot energie te moduleren – via de productie en overdracht van cholesterol naar de tumorcellen.

Dr. Mayo: “De kwaadaardige glioblastoomcellen delen zich snel, een proces dat veel energie vraagt. Omdat de toegang tot energiebronnen in het bloed wordt geblokkeerd door de bloed-hersenbarrière, moeten ze deze energie halen uit het cholesterol dat in de hersenen wordt geproduceerd. zelf – namelijk in de ‘cholesterolfabriek’ van de astrocyten, die gewoonlijk energie levert aan neuronen en andere hersencellen. We ontdekten dat de astrocyten rond de tumor de productie van cholesterol verhogen en dit aan de kankercellen leveren. Daarom veronderstelden we dat, omdat de tumor afhankelijk is van dit cholesterol als belangrijkste energiebron, zal het elimineren van deze voorraad de tumor uithongeren.”

Vervolgens ontwikkelden de onderzoekers de astrocyten in de buurt van de tumor om te stoppen met het tot expressie brengen van een specifiek eiwit dat cholesterol transporteert (ABCA1), waardoor wordt voorkomen dat ze cholesterol in de tumor afgeven.

Nogmaals, de resultaten waren dramatisch: zonder toegang tot de cholesterol die door astrocyten wordt geproduceerd, ‘verhongerde’ de tumor in slechts een paar dagen. Deze opmerkelijke resultaten werden verkregen in zowel diermodellen als glioblastoommonsters van menselijke patiënten en komen overeen met de hongerhypothese van de onderzoekers.

Dr. Mayo merkt op: “Dit werk werpt een nieuw licht op de rol van de bloed-hersenbarrière bij de behandeling van hersenziekten. Het normale doel van deze barrière is om de hersenen te beschermen door de doorgang van stoffen van het bloed naar de hersenen te voorkomen. Maar in het geval van een hersenziekte maakt deze barrière het een uitdaging om medicijnen aan de hersenen toe te dienen en wordt het beschouwd als een obstakel voor behandeling.Onze bevindingen suggereren dat, althans in het specifieke geval van glioblastoom, de bloed-hersenbarrière gunstig kan zijn voor toekomstige behandelingen, omdat het een unieke kwetsbaarheid genereert – de afhankelijkheid van de tumor van door de hersenen geproduceerd cholesterol. We denken dat deze zwakte zich kan vertalen in een unieke therapeutische kans. ”

Het project onderzocht ook databases van honderden menselijke glioblastoompatiënten en correleerde deze met de hierboven beschreven resultaten.

De onderzoekers leggen uit: “We onderzochten voor elke patiënt de expressieniveaus van genen die de immuunrespons neutraliseren of de tumor voorzien van een op cholesterol gebaseerde energievoorziening.”

Hij legde verder uit: “We ontdekten dat patiënten met een lage expressie van deze geïdentificeerde genen langer leefden, wat het concept ondersteunde dat de geïdentificeerde genen en processen belangrijk zijn voor de overleving van glioblastoompatiënten.”

Dr. Mayo concludeert: “Momenteel zijn hulpmiddelen om de astrocyten rond de tumor te elimineren beschikbaar in diermodellen, maar niet in mensen. De uitdaging is nu om medicijnen te ontwikkelen die gericht zijn op de specifieke processen in de astrocyten die tumorgroei bevorderen. geneesmiddelen kunnen worden hergebruikt om mechanismen te remmen die in dit onderzoek zijn geïdentificeerd. Wij denken dat de conceptuele doorbraken die door dit onderzoek worden geboden, het succes in de strijd tegen glioblastoom zullen versnellen. We hopen dat onze bevindingen als basis zullen dienen voor de ontwikkeling van effectieve behandelingen voor dit dodelijke hersenkanker en andere soorten hersentumoren.”

 Lees hier het originele artikel