Heidelberg: Peptidevaccin richt zich op midline gliomen met het Gen: histon H3
Tumorvaccins kunnen het lichaam helpen kanker te bestrijden. Deze vaccins waarschuwen het immuunsysteem van de patiënt voor eiwitten die kanker typische veranderingen dragen. Artsen en kankeronderzoekers uit Heidelberg en Mannheim hebben nu voor het eerst volwassen patiënten met gevorderde middellijngliomen, moeilijk te behandelen hersentumoren, behandeld met een peptidevaccin. Het vaccin bootste een mutatieverandering na in een histon-eiwit dat typerend is voor dit type kanker. Het vaccin bleek veilig en induceerde de gewenste immuunrespons gericht tegen de hersentumor.
Cruciaal voor het succes van kankervaccinaties zijn eiwitstructuren waaraan de immuun cellen de kanker kunnen herkennen – en die niet (of slechts in geringe mate) aanwezig zijn op gezonde cellen. Mutaties in het tumorgenoom leiden vaak tot eiwitstructuren die worden veranderd op een manier die typerend is voor kanker.
Diffuse midline gliomen behoren tot de meest agressieve hersentumoren. Ze komen meestal voor bij kinderen en jongvolwassenen in de buurt van de hersenstam en zijn daarom moeilijk operatief toegankelijk. Chemotherapie of bestralingstherapie hebben ook een beperkte effectiviteit. Bij dit type kanker komen mutaties typisch voor in het gen dat codeert voor histon H3 (H3K27M), een verpakkingseiwit van DNA. De mutatie geeft aanleiding tot een nieuwe eiwitstructuur – een zogenaamde neoepitoop – die door het immuunsysteem van de patiënt als vreemd kan worden herkend.
“Dergelijke mutaties, die bij veel patiënten in identieke vorm voorkomen, zijn zeldzaam bij kanker. Ze lenen zich letterlijk voor de ontwikkeling van tumorvaccins omdat ze in alle kankercellen voorkomen, omdat de gemuteerde histon de oorzaak is van de ontwikkeling van midline gliomen. Dit betekent dat vaccinatie tegen het gemuteerde eiwit de kern van het probleem raakt.” verteld: Michael Platten, directeur van de afdeling Neurologie van het Universitair Medisch Centrum Mannheim en afdelingshoofd van het Duitse kankeronderzoekscentrum (DKFZ)
De onderzoekers onder leiding van Katharina Sahm en Michael Platten reconstrueerden synthetisch het gedeelte van het histon H3-eiwit met de karakteristieke mutatie. Met behulp van dit peptide waren ze in staat om de groei van H3K27M-gemuteerde tumoren in een muismodel te beteugelen. Aangemoedigd door de resultaten besloot het team om het mutatie-specifieke vaccin geproduceerd aan de Universiteit van Tübingen te testen bij patiënten in een fase I-studie, die nog steeds aan de gang is.
Tegelijkertijd behandelden de artsen, samen met collega’s uit München, Berlijn, Bonn en Münster, acht volwassen patiënten met het peptidevaccin in in de tijd beperkte individuele curatieve onderzoeken. Deze patiënten, die niet konden worden opgenomen in het onderzoeksprotocol, leden aan diffuse midline gliomen met H3K27M-mutatie die na standaardtherapie progressie vertoonden. Sommige van de getroffen personen kregen therapie met immuun checkpoint remmers naast tumorvaccinatie.
Er werden geen ernstige bijwerkingen waargenomen bij een van de gevaccineerde patiënten. Vijf van de acht behandelde patiënten ontwikkelden specifieke immuun responsen tegen het gemuteerde eiwit, die werden gedomineerd door CD4 T-helpercellen. Bij een van de patiënten die een sterke immuunrespons had vertoond, ging de tumor volledig achteruit en bleef ze 31 maanden tumorvrij.
Het vaccinpeptide, dat relatief lang is met 27 aminozuren, werkte bij patiënten met verschillende HLA-varianten. HLA-eiwitten zijn verantwoordelijk voor de presentatie van het gemuteerde peptide op het celoppervlak en verschillen van persoon tot persoon, afhankelijk van hun genetische achtergrond. Ondersteund door het HI-TRON Mainz – Helmholtz Institute van de DKFZ, merkten de onderzoekers ook op dat immuunresponsen in de loop van de tijd afnamen, dus herhaalde toediening van het vaccin kon een aanhoudend effect ondersteunen.
“We kunnen op basis van deze behandelingen geen verdere uitspraken doen over de werkzaamheid van de vaccinatie. In ieder geval heeft de huidige studie ons waardevolle informatie gegeven die ons zal helpen om de ontwikkeling van hersentumorvaccins in de toekomst verder te optimaliseren,” legt de senior auteur van de studie Katharina Sahm, senior arts bij het Neurological University Hospital Mannheim en DKFZ-onderzoeker, uit. Een fase I-studie is momenteel aan de gang om het vaccin te testen tegen de H3K27M-mutatie bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde midline gliomen. De evaluatie zal naar verwachting rond 2025 beginnen.”
Lees hier het originele artikel
Het project werd gefinancierd door het financieringsprogramma voor translationele oncologie van German Cancer Aid (Deutsche Krebshilfe).