Slapende SOX9-positieve cellen vergemakkelijken herhaling van medulloblastoom
Terugval is de belangrijkste doodsoorzaak bij patiënten met medulloblastoom, de meest voorkomende kwaadaardige hersentumor bij kinderen.
Een beter begrip van de mechanismen die ten grondslag liggen aan recidief zou kunnen leiden tot effectievere therapieën voor het aanpakken van tumorrecidieven. Hier hebben ze waargenomen dat SOX9, een transcriptiefactor en stamcel / gliale lotmarkering, beperkt is tot zeldzame, latente cellen in medulloblastoom met een hoog risico met MYC-amplificatie.
In gepaarde primair terugkerende patiëntmonsters stapelden SOX9-positieve cellen zich op in medulloblastoomrecidieven. SOX9-expressie is anti-gecorreleerd met MYC-expressie in muriene en humane medulloblastoomcellen. SOX9-positieve cellen waren echter van plastic en konden aanleiding geven tot een hoge MYC-toestand.
Om terugval op eencellig niveau te volgen, werd een induceerbaar dubbel Tet-model van medulloblastoom ontwikkeld, waarin MYC-expressie in vivo werd omgeleid van behandelingsgevoelige bulkcellen naar slapende SOX9-positieve cellen met behulp van doxycyclinebehandeling.
SOX9 was essentieel voor het initiëren van een terugval en was afhankelijk van onderdrukking van MYC-activiteit om therapieresistentie, epitheliale-mesenchymale overgang en immuunontsnapping te bevorderen. p53- en DNA-herstelroutes werden neerwaarts gereguleerd in terugkerende tumoren, terwijl MGMT werd opgereguleerd.
Terugkerende tumorcellen bleken gevoelig te zijn voor behandeling met een MGMT-remmer en doxorubicine.
Deze bevindingen suggereren dat recidiefspecifieke targeting in combinatie met remming van DNA-herstel een potentiële therapeutische strategie is bij patiënten die zijn getroffen door een terugval van medulloblastoom.