Portugal: Peptidevaccins personaliseren voor de behandeling van glioblastoom: bewijs uit de praktijk

bron: Hospital Healthcare Europe

Dr. João Gonçalves, PhD, geeft deskundig commentaar op een recente studie die real-world bewijs toont van de haalbaarheid en werkzaamheid van een gepersonaliseerd peptidevaccin voor glioblastoom – een van de meest kwaadaardige primaire hersentumoren bij volwassenen.

Het doel van kankervaccins is eenvoudig: gebruik maken van wat is bereikt voor infectieziekten en hun antigenen om het immuunsysteem te richten op het uitroeien van kankercellen.1

Een beter begrip van het scala aan tumor-geassocieerde antigenen en technologische vooruitgang op het gebied van neoantigeenvoorspelling, in vivo genetische en farmacologische modellen en spectroscopische methoden hebben de afgelopen tien jaar verbeterde ontwerpen voor therapeutische kankervaccins mogelijk gemaakt.2,3

Ondanks deze ontwikkelingen blijft glioblastoom een van de meest formidabele uitdagingen in de oncologie, waarbij de huidige behandelingsmodaliteiten beperkte overlevingsvoordelen bieden. Ongeacht de vooruitgang in chirurgie, radiotherapie en chemotherapie, blijft de prognose voor glioblastoompatiënten slecht, waarbij bijna alle patiënten een recidief ervaren.

Eerdere studies voor therapeutische vaccins tegen glioblastoom hebben gesuggereerd dat maar weinig neo-antigenen het doelwit kunnen zijn van glioblastoom vanwege de lage mutatielast. Een recente studie van Latzer en collega’s biedt echter real-world bewijs en een veelbelovende blik op het potentieel van gepersonaliseerde peptidevaccins gericht op tumorspecifieke neoantigenen om de overleving bij glioblastoompatiënten te verlengen.

Overzicht en betekenis

Bij deze retrospectieve studie waren 173 patiënten met isocitraatdehydrogenase (IDH)-wildtype glioblastoom betrokken, die tussen 2015 en 2023 werden behandeld met een gepersonaliseerd neoantigeen-afgeleid peptidevaccin.

De gepersonaliseerde aanpak, afgestemd op de specifieke somatische mutaties in de tumor van elke patiënt, heeft tot doel het immuunsysteem te benutten door een gerichte T-celrespons tegen de tumor op te wekken. De mediane totale overleving (OS) voor het gehele cohort was 31,9 maanden – een opmerkelijke verbetering in vergelijking met de historische mediaan van ongeveer 15 maanden die werd waargenomen met de huidige zorgstandaard.

Het belang van deze studie ligt in het aantonen van de haalbaarheid, veiligheid en potentiële werkzaamheid van dergelijke gepersonaliseerde vaccins in een real-world setting.

Het vermogen om binnen 16 weken na opname van tumorweefsel een vaccin te genereren en bij 88% van de patiënten een robuuste immuunrespons waar te nemen, onderstreept de bruikbaarheid van deze aanpak. Bovendien toont de studie een duidelijke correlatie aan tussen de sterkte van de door het vaccin geïnduceerde immuunrespons en de overleving van de patiënt, waarbij degenen die meerdere door het vaccin geïnduceerde T-celresponsen vertonen, een mediane OS van 53 maanden bereiken.

Klinische implicaties en uitdagingen van gepersonaliseerde peptidevaccins

Deze studie levert overtuigend bewijs voor clinici en onderzoekers dat gepersonaliseerde peptidevaccins de behandeling van glioblastoom aanzienlijk kunnen bevorderen. Het feit dat de meeste patiënten het vaccin goed verdroegen, met alleen bijwerkingen van graad 1 of 2, suggereert dat deze aanpak in de klinische praktijk kan worden geïntegreerd zonder onnodige toxiciteit toe te voegen.

De studie brengt echter ook verschillende uitdagingen aan het licht. Ten eerste introduceert de heterogeniteit van de patiëntenpopulatie, inclusief primaire en recidiverende gevallen van glioblastoom, variabiliteit die de interpretatie van de resultaten zou kunnen verwarren. Bovendien beperken het retrospectieve karakter van de studie en het ontbreken van een gerandomiseerde controlegroep het vermogen om definitieve conclusies te trekken over de werkzaamheid van het vaccin ten opzichte van standaardtherapieën.

De afhankelijkheid van de studie van patiënten die de kosten van het vaccin zouden kunnen betalen en naar Duitsland zouden kunnen reizen, introduceert een mogelijke sociaaleconomische vooringenomenheid, die de generaliseerbaarheid van de bevindingen kan beperken.

Mechanistische inzichten en toekomstrichtingen

De focus van de studie op de immunogeniciteit van gepersonaliseerde vaccins levert waardevolle mechanistische inzichten op. De detectie van door vaccins geïnduceerde T-celresponsen bij de meeste patiënten en de associatie van deze responsen met verlengde overleving ondersteunen de hypothese dat effectieve antitumorimmuniteit kan worden bereikt door middel van gepersonaliseerde vaccinatiestrategieën.

Dit is met name relevant bij glioblastoom, een tumortype dat vaak als immunologisch ‘koud’ wordt beschouwd vanwege de lage mutatielast en de immunosuppressieve micro-omgeving.

In de toekomst zal het van cruciaal belang zijn om de factoren te onderzoeken die bijdragen aan variabiliteit in de immuunrespons van patiënten. De studie merkte op dat 10% van de patiënten geen detecteerbare T-celrespons vertoonde, wat vragen oproept over de mogelijke barrières voor effectieve immunisatie bij deze personen. Inzicht in de rol van factoren zoals de micro-omgeving van de tumor, de expressie van immuuncheckpoints en patiëntspecifieke immunogenetische factoren zal essentieel zijn bij het verfijnen van deze benadering.

Bovendien opent de studie de deur naar verder onderzoek naar combinatietherapieën. De observatie dat toevoeging van bevacizumab, een vasculaire endotheliale groeifactorremmer, geassocieerd was met verminderde overleving, suggereert dat zorgvuldige overweging nodig is bij de integratie van gepersonaliseerde vaccins met andere therapieën. Het combineren van immuuncheckpointremmers of andere immuunresponsmodulatoren om de werkzaamheid van het vaccin te verbeteren, kan nuttig zijn.

Toekomstige klinische ontwikkeling van gepersonaliseerde peptidevaccins

De veelbelovende resultaten van deze real-world studie vormen de basis voor prospectieve, gerandomiseerde klinische onderzoeken die de werkzaamheid van gepersonaliseerde neoantigeenvaccins nauwkeuriger kunnen beoordelen. Dergelijke onderzoeken moeten gericht zijn op het controleren van de heterogeniteit die in deze studie wordt gezien door zich te concentreren op meer homogene patiëntenpopulaties. Bovendien moeten ze de optimale timing en volgorde van de toediening van het vaccin onderzoeken ten opzichte van andere behandelingen, zoals chirurgie, radiotherapie en chemotherapie.

Gezien de aanzienlijke middelen die nodig zijn voor de ontwikkeling van gepersonaliseerde vaccins, moeten toekomstige inspanningen ook gericht zijn op het stroomlijnen van het productieproces. Vooruitgang in sequencing van de volgende generatie en bio-informatica zal van vitaal belang zijn om de tijd en kosten in verband met de ontwikkeling van vaccins te verminderen, waardoor deze aanpak toegankelijker wordt voor een bredere patiëntenpopulatie.5,6

Een ander cruciaal onderzoeksgebied is de langdurige immuunmonitoring van patiënten die op het vaccin reageren.7 De duurzaamheid van de immuunrespons en het vermogen om herhaling op de lange termijn te voorkomen, zijn essentiële overwegingen voor het algehele succes van deze behandelingsstrategie. De indicatie van de studie dat vaccinspecifieke T-cellen kunnen blijven bestaan en bescherming kunnen blijven bieden, suggereert dat voordelen op de lange termijn haalbaar kunnen zijn.

Conclusie

De studie van Latzer et al. is een belangrijke stap voorwaarts in de ontwikkeling van gepersonaliseerde kankerimmunotherapieën.

Het aantonen van de haalbaarheid en potentiële werkzaamheid van neoantigeengerichte peptidevaccins in een real-world setting biedt een basis voor toekomstige klinische onderzoeken die het behandelingslandschap voor glioblastoom en mogelijk andere solide tumoren zouden kunnen veranderen.

Zoals bij elke baanbrekende aanpak, is echter verder onderzoek nodig om de uitdagingen aan te pakken en de strategieën te verfijnen die de wijdverbreide acceptatie van deze veelbelovende therapeutische modaliteit mogelijk zullen maken. Als ze succesvol zijn, kunnen gepersonaliseerde peptidevaccins een nieuwe weg van hoop bieden voor patiënten met glioblastoom, een ziekte die al lang synoniem is met een slechte prognose.

Auteur
João Gonçalves PharmD PhD
Faculteit Farmacie, Universiteit van Lissabon, Portugal