Duitsland: Moleculair doelgerichte therapieën plus radiotherapie bij glioblastoom: de fase 1/2a N2M2 Paraplu proef
N2M2 is een overkoepelende studie die meerdere gerichte therapieën test binnen een enkel kankertype, hier patiënten met nieuw gediagnosticeerd glioblastoom.
De paraplu maakt een uniforme uitvoering en evaluatie van de studie in elke deelstudie mogelijk. Parapluonderzoeken wijzen patiënten toe aan behandelingen op basis van specifieke genetische mutaties of biomarkers die in hun tumoren worden gevonden. Het ontwerp maakt de gelijktijdige evaluatie mogelijk van verschillende geneesmiddelen of interventies die zijn afgestemd op verschillende moleculaire subgroepen binnen één ziekte, met als doel patiënten te matchen met de meest geschikte therapie op basis van hun individuele tumorkenmerken.
Samenvatting:
Vooruitgang in moleculair begrip en diagnostische precisie van glioblastoom maakt het mogelijk om belangrijke genetische veranderingen tijdig te identificeren en, in principe, behandelingen met gerichte verbindingen op basis van moleculaire markers mogelijk te maken. Hier rapporteren we de resultaten van de fase 1/2 overkoepelende studie NCT Neuro Master Match (N2M2), waarin gerichte behandelingen werden geëvalueerd bij 228 patiënten met nieuw gediagnosticeerd glioblastoom zonder hypermethylering van de O6-methylguanine DNA-methyltransferasepromotor.
Stratificatie voor de behandeling werd uitgevoerd door een studiespecifieke moleculaire tumorraad in vijf substudies, die elk een gerichte therapie evalueerden – alectinib, idasanutlin, palbociclib, vismodegib of temsirolim – geselecteerd op basis van de best passende moleculaire verandering.
Patiënten zonder overeenkomende veranderingen werden gerandomiseerd tussen substudies zonder sterke biomarkers met atezolizumab en asunercept, en de standaardbehandeling (SOC), temozolomide. Allen kregen radiotherapie.
De primaire eindpunten waren dosisbeperkende toxiciteit (fase 1) en progressievrije overleving na 6 maanden (PFS-6; fase 2). Secundaire eindpunten waren onder meer veiligheid en verdraagbaarheid, evenals algehele overleving (OS). De subonderzoeken voor alectinib en vismodegib werden niet geopend omdat er geen overeenkomende patiënten waren.
De idasanutlin-substudie (n = 9) werd naar goeddunken van het productiebedrijf voortijdig beëindigd.
De temsirolimus substudie (n = 46) toonde een PFS-6 van 39,1% en een mediane OS van 15,4 maanden aan bij patiënten met een geactiveerd zoogdierdoelwit van rapamycine (mTOR) signalering vergeleken met een PFS-6 bij 18,5% in de SOC-groep (n = 54), die het primaire eindpunt bereikte.
De substudies atezolizumab (n = 42), asunercept (n = 26) en palbociclib (n = 41) voldeden niet aan het primaire eindpunt voor werkzaamheid.
De veiligheidsseinen van N2M2 eerdere ervaringen met de medicijnen in kwaliteit en kwantiteit evenaren; Er werd geen relevante negatieve interactie met de parallelle radiotherapie opgemerkt.
De resultaten van de N2M2 Studie ondersteunt verder onderzoek van temsirolimus naast radiotherapie bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd glioblastoom met geactiveerde mTOR-signalering. ClinicalTrials.gov inschrijving: NCT03158389.
Van mei 2018 tot en met juli 2022 werden 301 patiënten ingeschreven, 249 toegewezen aan behandelingen en 228 behandeld op 13 Duitse locaties van de NOA.
Lees hier het hele artikel <LINK>