Bloeddrukmedicijn Losartan kan oedeem bij patiënten met glioblastoom voorkomen
Zoals u kunt opmaken uit de onderzoeken en onderwerpen die op onze onderzoekspagina staan, wordt regelmatig onderzoek gedaan naar behandelingen om hersenkanker te bestrijden met behulp van immunotherapie. Bij een behandeling met immunotherapie bij kanker wordt het (eigen) immuunsysteem van de patiënt gebruikt om de kankercellen aan te vallen. Het immuunsysteem wordt door de behandeling ondersteund of extra actief gemaakt.
Patiënten met glioblastoom kunnen mogelijk baat hebben bij immunotherapie-medicatie die immuun controle puntremmers worden genoemd en die een immuunrespons tegen kankercellen stimuleren. Ze kunnen tijdens die behandeling echter ook hersenzwelling of hersenoedeem ervaren.
Hersenoedeem wordt momenteel gecontroleerd door steroïden (prednison en dexamethason, waarbij dexamethason het meest wordt voorgeschreven), die sterk immuno-suppressief zijn – en zo het voordeel van immunotherapie tegengaan of zelfs teniet doen – én voor sommige patiënten nare bijwerkingen kennen. Er is dus dringend behoefte aan nieuwe geneesmiddelen die oedeem veilig (kunnen) beheersen zonder vermindering van de werking van immunotherapie te veroorzaken.
Nieuw onderzoek onder leiding van onderzoekers van het Massachusetts General Hospital (MGH) onthult dat het bloeddrukmedicijn Losartan immunotherapie-geïnduceerd oedeem kan voorkomen. De bevindingen, die zijn gepubliceerd in PNAS, geven aan dat het gebruik van Losartan patiënten in staat kan stellen immuuncontrolepuntremmers te blijven gebruiken zonder de hierboven genoemde nadelige effecten in de hersenen te ontwikkelen.
Door het gebruik van muismodellen, eencellige RNA-sequencing (een relatief nieuwe moleculaire laboratorium-onderzoekstechniek), onderzoeken naar het blokkeren van immuuncellen en analyses van beeldvormende scans van patiënten (denk aan MRI-beelden), toonden de wetenschappers aan dat immunotherapie-geïnduceerd oedeem het gevolg is van een ontstekingsreactie die de bloed-tumorbarrière, een aanpassing van de bloed-hersenbarrière die optreedt bij hersenkanker, verstoort. Bij deze reactie zijn de enzymen matrixmetalloproteïnasen 14 en 15 betrokken, die zich bevinden in cellen die tumor-geassocieerde bloedvaten bekleden en lekkage van bloedvaten veroorzaken om oedeem te veroorzaken.
“Hersenoedeem is op zichzelf een kenmerk van primaire hersentumoren zoals glioblastoom. Bij patiënten met glioblastoom ontdekten we dat blokkade van het immuuncontrolepunt het hersenoedeem gemiddeld met ongeveer 20% doet toenemen. Dit is niet alleen neurologisch nadelig voor patiënten; het kan zelfs dodelijk zijn;” aldus, Rakesh K. Jain, PhD (senior author, director of the E.L. Steele Laboratories for Tumor Biology at Massachusetts General Hospital and the Andrew Werk Cook Professor of Radiation Oncology at Harvard Medical School).
“De meeste patiënten die oedeem ervaren, krijgen steroïden om de zwelling van de hersenen te verminderen; deze medicijnen zijn echter zeer immunosuppressief en gaan dus de effecten van immunotherapie tegen. Daarom hebben we een levensvatbare, farmaceutische optie voor oedeembeheersing gevonden die het onderliggende mechanisme van door immunotherapie veroorzaakte oedeem tegengaat en deze optie maakt ook de micro-omgeving van de tumor gevoelig voor therapie met immuuncontrolepunten.”
Jain merkt op dat omdat losartan veilig, effectief en betaalbaar is, het gemakkelijk samen met immunotherapie kan worden voorgeschreven aan patiënten met glioblastoom.
Voortbouwend op hun eerdere aanpak gepubliceerd in PNAS in 2020 om biomarkers van respons op immunotherapie te identificeren, identificeerde het team ook factoren in de tumoromgeving die kunnen voorspellen welke patiënten het meest waarschijnlijk zullen profiteren van een dergelijke combinatie. Experimenten toonden aan dat losartan immunotherapie-gerelateerd oedeem kan voorkomen door de expressie van deze enzymen te verminderen.
Losartan had verder ook veel andere gunstige effecten in de tumoromgeving die de antitumorimmuunrespons van het lichaam versterkten. In combinatie met een immuuncontrolepuntremmer verbeterde losartan de overleving in muismodellen van glioblastoom, waarbij 20% van de muizen werd genezen, wat toenam tot 40% in combinatie met de standaardbehandeling met chemoradiatie gevolgd door een operatie.